中医药里挖出“疟疾病魔克星”，青蒿素之后，下一个改变世界的神药是什么
疟疾，一种古老的疾病，杀死了近一半在地球上生活过的人。
青蒿素与奎宁这两种药物的诞生，拯救了亿万患者的生命，甚至改变了世界格局。
新药研发科学家梁贵柏在《双药记》中，以双线叙事的方式带领读者回溯这场跨越时空的人类与疟疾的较量。
他想启发读者思考的是：下一个“青蒿素”在哪里？我们是否正与这个时代的“青蒿素”擦肩而过？
两种药物改变了人类
记者：您自2014年起出版了3本“新药的故事”系列书籍，讲述新药的研发过程，广受读者欢迎。而《双药记》是一本关于治疗疟疾的古老药物的书，为什么又将视线聚焦于古老的药物？
梁贵柏：2017年，我在一所商学院的药物研发管理班上讲药物研发导论时，相当详细地讲了奎宁和青蒿素的故事。事后一个老朋友看了我的课件说很有意思，建议我可以写一本书。
人类历史从一开始就与疟原虫“亲密伴随”。远古时代，非洲原野上的小池塘里，原始的蓝藻细胞变异为疟原虫，跟蚊子亲密接触后，与各种温血动物“生死与共”。虽然疟原虫一直伴随着人类的演化与迁徙，但我们的祖先只能默默遭受它们带来的病痛与死亡。据估计，在地球上生活过的人，可能有接近一半死于疟疾，疟疾致死人数远超其他任何一种疾病。疟原虫对人类的影响已经“刻进”了我们的基因。
从南美丛林里的金鸡纳树到人工合成奎宁，从东亚山野中的青蒿到屠呦呦等人发现青蒿素，奎宁与青蒿素这两种天然药物的发现从根本上改变了人类的健康，也改变了世界的格局。
然而许多人对这种疾病以及这两种神奇的药物并不了解。我想通过讲述这两种药物的前世今生，展现与之相关的人类迁徙史、交通史、医药史、战争史，启发大家思考人类是如何走到今天，又是怎样改变与被改变的。
记者：这本科普书充满着文学意味，青蒿素与奎宁的前世今生以双线叙事的逻辑结构呈现，让阅读的过程充满了惊喜，其中还涉及了大量历史资料。作为科普作家，您为什么会以这种方式写《双药记》？
梁贵柏：2017年我就决定写这本书，但直到2020年才正式动笔，这期间我做了很多准备与思考。因为如果照搬我在课堂上讲的内容，就会比较学术性，我希望在“新药的故事”系列基础上有所突破，让更广泛的读者了解这段历史。所以我最终决定把它写成一本带有科普性质的历史故事书。
《双药记》中所记述的历史都是有据可考的，我在具体的细节描写上，做了文学加工。比如，东晋咸和二年，葛洪途经广州，与刺史邓岳会晤，随后在罗浮山炼丹修道。1532年，皮萨罗率领仅167人的西班牙舰队征服印加帝国。还有郑和病逝于七下西洋的途中等。工业革命以来，尤其是二战之后的相关文献和记录都是相当完整的，关于时间、地点、人物，都可以找到比较详细的记录，我只是做了一些文学修饰而已。
在每一章的最后，我都尽可能地提供了参考资料和相关文献，留待有兴趣的读者进一步深度挖掘。完成《双药记》也算是对一半科学、一半文学的自己有了交代。
记者：您曾在默沙东公司从事过多年的新药研发工作，“一半科学、一半文学”从何说起？
梁贵柏：青蒿素与奎宁这两种天然药物的发现从根本上改变了人类的健康，也深深地改变了我的人生。
从小热爱文学的我，在那个提倡“学好数理化，走遍天下都不怕”的年代考上了复旦大学化学系，但我骨子里还是个“文学青年”，喜欢泡在文科图书馆里阅读外国文学书籍。
我的心是被当年的有机合成课拉回课堂的，我记得老师讲的第一课就是奎宁的合成，我从此被合成化学深深地吸引了，《反合成分析讲义》替代了《契诃夫小说集》，成为我的课外读物，让我不能自拔。
如果说奎宁为我真正打开了化学世界的大门，那么青蒿素则让我开始思考神奇的生命世界。学期过半的时候，老师请来中国科学院上海有机所的周维善研究员给我们讲课，内容是青蒿素的人工合成。周维善是国家“523项目”的重要成员之一，对确定青蒿素的化学结构及其性质都做出了重要贡献。巧的是，他还是看着我长大的邻居。
奎宁与青蒿素从此印刻在我的脑海里。我像是受到了召唤，去探索健康与疾病的奥秘。毕业后，我去美国攻读化学博士，并成为一名制药人。
1500年的“失之交臂”
记者：青蒿能治疗疟疾，这在中国古代医书中早有记载，但青蒿素直到1500年后才被中国科学家证实有效，是什么原因造成了如此漫长的等待？
梁贵柏：东晋名医葛洪在广东罗浮山隐修时，从当地药农口中得知服用青蒿汁能治疗疟疾，于是就在他的医学著作《肘后救卒方》中写下了一个方子：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”
《肘后救卒方》经过梁代陶弘景和金代杨用道的增补后，成为留存至今的《肘后备急方》。由于这本医书中记载的方剂杂乱无章，在中国医药史上地位不高。其中关于疟疾的治疗方剂除了青蒿之外，还有四十多个，有14个方子都与草药常山有关。常山的抗疟功效后来被中国药理学家用现代方法所证实，但这种草药本身有着非常严重的毒副作用，因此与现代药物无缘。
当“青蒿一握”再度出现在中国主流医药典籍《本草纲目》之中，已经是1000多年后的明代了。李时珍在《本草纲目》中列出了青蒿与黄花蒿两个条目。不过当时的医药界对“青蒿一握”是否能真的治疗“疟疾寒热”仍然没有明确的说法。
所以到了清代，康熙皇帝患上疟疾后，也没有医生敢用青蒿，他最终服用了传教士的金鸡纳霜而痊愈。
金鸡纳树原产于南美洲秘鲁，用这种树的干树皮磨粉后制成的药物被传教士带到欧洲，并被证实对治疗疟疾有效。1742年，瑞典植物学家卡尔·林奈将这种神奇的树木命名为金鸡纳树，可以治疗疟疾的树皮粉则被称为金鸡纳霜。
金鸡纳霜普及后，欧洲人发现，所谓疟疾主要是通过蚊子，而非瘴气传播，而金鸡纳霜正是疟疾的克星。自此之后，阻挡他们殖民非洲大陆的天然屏障消失了。
这时，西班牙的无敌舰队早已败在了英国皇家海军的坚船利炮之下，大不列颠帝国和新兴的法兰西帝国、德意志帝国等欧洲列强开始毫无顾忌地瓜分原先在瘴气的笼罩下一直还算安稳的非洲内陆。在这你争我夺的殖民过程中，新老列强之间的纷争愈演愈烈，并最终导致了第一次世界大战的爆发，改变了世界格局。
到了第二次世界大战期间，金鸡纳霜的全球性短缺则直接影响了战局的走势。1944年，科学家实现了奎宁的全合成。
记者：想不到，对疟疾的研究会影响一个国家的国运甚至世界格局。
梁贵柏：是的。1967年5月23日，我国启动了以“523”为代号的秘密科研项目，以研究疟疾的治疗方法和预防措施。正如2015年，著名科学家屠呦呦在诺贝尔奖颁奖典礼致辞时所说：“在中国已有两千多年沿用历史的中药青蒿中发掘出青蒿素的历程相当艰辛。”
新华社照片，北京，2019年10月25日
“523项目”一开始的主攻方向其实是常山。在根据文献调查作为重点研究对象的诸多药物中，青蒿位列第五。据亲历者回忆，他们起初研究青蒿时，结果是无效的。因为按照传统制作中药的方法，都是把蒿草做成浸膏，进行浓缩。屠呦呦也一度认为，葛洪所说的“青蒿一握”与其他药方相比，没有什么特别之处。
1971年，再一次翻看《肘后备急方》时，屠呦呦突然有了灵感。“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”或许提取的过程需要避免高温，改用低沸点溶剂的提取方法？
于是，她领导的科研小组开始比较不同的萃取条件，降低萃取温度，采用冷浸法低温回收，青蒿提取物对鼠疟的抑制率开始稳定上升。而使用沸点不到35摄氏度的有机溶剂乙醚萃取得到的提取物的中性部分最为有效。1971年的实验结果显示，其对鼠疟和猴疟的抑制率均达到100%。一个让全人类获益，拯救无数疟疾患者的新药得以浮出水面。
2002年，复方蒿甲醚进入世卫组织的基本药物目录，并被多个非洲国家列为一线疟疾治疗药物，每年有超过十万人的生命得以挽救。此后，青蒿素被用于世界上所有疟疾高发地区。
与“红曲素”擦肩而过
记者：尽管“青蒿一握”的发现远远早于南美的金鸡纳树皮粉，但青蒿素的发现过程却多次“近在咫尺，远在天涯”，一次次的错过真是令人感慨。
梁贵柏：曾经有人问我，如果能够穿越，想要穿越到什么年代？我特别想穿越回葛洪的年代，与这位自号“抱朴子”的道士聊一聊，他当年是如何发现青蒿要“以水二升渍，绞取汁”，而不是按照传统的中药炮制方法将青蒿汆、煎、熬，或是做成浸膏的。如果以这些方法提取青蒿，治疗疟疾的效果很差，甚至完全无效。
不过我们有理由推测，葛洪在写下这个方子时，并没有经过印证或深入研究。他肯定也没有想到，青蒿之所以能够治疗疟疾，是因为这种在罗浮山到处可见的茅草里含有一种非常特殊的分子——青蒿素。
其实，无论是印证还是质疑，都应该留下记录。这不仅是对先人治疟方法的纠偏和提高，更会为后世的医者指明方向。而在他之后著书立说的医者们竟然也没有一个人对此方做进一步印证或者质疑，他们除了誊写还是誊写。
设想一下，如果在唐朝，就有一位严谨的医师认真地验证“青蒿一握”到底有没有效，并记录了结果；如果在宋朝，就有智者开始思考“青蒿截疟”的缘由；如果在元朝，就有药师研究“以水二升渍”的使用方法……历史会被改写吗？从提炼奎宁开始的现代化学，会被改写成从提炼青蒿素开始的现代化学吗？
记者：您在书中用生动的文学语言还原了这两种药物对人类历史的影响，您希望带给读者哪些启示？
梁贵柏：我希望通过对人类与疟疾旷日持久的抗争之路的回顾，以及对奎宁、青蒿素前世今生的解读，为读者呈现一种置身于历史的画面感。我并不想故意去编造一些历史细节去迎合某个预设的观点。
如果说，我想通过奎宁和青蒿素这两种药物在历史上相互交织的故事来表达一个想法的话，那就是希望读者和我一起开始思考：下一个“青蒿素”在哪里。认真思考这个问题的人越多，下一个“青蒿素”就来得越快，中华民族对人类健康的贡献就越大。
记者：下一个能改变人类进程的“青蒿素”是否已经静静地躺在古代医书里了？
梁贵柏：我国的古典医学典籍里，一定有宝藏。某一味中草药里含有某种能够治疗疾病的药物，把它筛选出来并加以研究，使它成为下一个惠及全人类的“青蒿素”，我觉得是有可能的。
20世纪60至80年代，一些发达国家的大型药企设立了有关天然化学产物的部门，专门研究如何提取天然产物并制作成药物，取得了不少成果。然而随着这类研究的深入，他们发现，投入和产出比不再符合商业利益，因此很多医药公司到了90年代就纷纷关闭了这些部门。现在，很少有人愿意在天然化学产物的研究上投入大量资金。
罗伯特·伍德沃德与威廉·多林于1944年完成奎宁全合成。任坚绘
不过在此期间，有一个重要的药物被发现了，那就是人类历史上卖得最好的药物之一——治疗冠心病的他汀类药物，而这种药物和我们中国人熟悉的红曲有着密切的联系。
中国人食用和药用红曲有1000多年的历史，红曲中含有一个天然产物——洛伐他汀。然而1000多年来，我们没有任何文字记录表明，曾经有人想到过红曲有可能降低胆固醇。因为胆固醇是现代医学里的概念。
第一个被发现的他汀并不是洛伐他汀，而是日本三共制药首先发现的美伐他汀。20世纪70年代，日本的远藤章领导日本三共制药公司的团队用了两年多的时间，在6000多种微生物中找到了第一个能抑制胆固醇合成的天然产物——美伐他汀。这是一个划时代的发现，是人类征服“第一杀手”冠心病的最重要的里程碑之一。
美国默沙东公司的科研团队依样画葫芦，在1978年找到了另一个几乎与美伐他汀一样的天然产物——洛伐他汀。后来，美伐他汀在实验中被发现会使癌症的风险增加，后续开发被中止。而默沙东的洛伐他汀安全有效，后来居上。人类历史上卖得最好的药物之一——治疗冠心病的他汀类药物，就这样诞生了。
洛伐他汀上市之后，科学家们才发现，原来红曲里也含有同样的化学成分。被中国人大量使用了1000多年的食品颜料红曲和其所含有的“红曲素”最后不得不沿用了“洛伐他汀”的名字。我们只能悻悻地说：“我们的老祖宗好像早就知道。”
“战争与和平”仍在继续
记者：尽管如今疟疾已经不再猖狂，但读了这本书我们依然会感同身受，因为这个世界仍有许多未知，我们对自身的认识还有很多局限。您如何看待药物研发以及科学研究中的偶然与必然？
梁贵柏：这是一个有关科学与哲学的问题。我认为，我们对未知世界的探索可以分成两类：系统性研究用于发现“已知的未知”，而偶然发现的则是“未知的未知”。
“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”当年葛洪写下这句话时，认为青蒿里面应该有抗疟的成分，是“已知的未知”。就我所研究过的国家“523项目”的历史记录来看，当时参加这个项目的科学家都不认为葛洪的这个方子具有研究价值。所以对于这些科学家来说，青蒿里有抗疟成分是一个“未知的未知”。
然而机会总是青睐有准备的人，屠呦呦抓住了一闪而过的灵感，降低了萃取青蒿素的温度，采用冷浸法低温回收，才最终证明了青蒿素能治疗疟疾。
回望历史，当科学家有计划地、系统性地去研究“已知的未知”，并在这个过程中偶然发现“未知的未知”，就有可能会实现里程碑式的科学进步。
记者：读了《双药记》，相信很多读者都会对人与病毒之间的“战争与和平”有新的思考。
梁贵柏：我期望如此。人类在地球上已经生活了几十万年，但对病毒有所研究是最近100年到150年的事。在此之前，大量的人因感染致病的病毒而离世，他们根本不知道是什么原因。随着人类文明的进步，我们才终于发现，地球本就是微生物的领土。人类诞生的时候，微生物早已经把地球占满了，这个星球上没有一块地方是没有细菌、没有病毒的。
病毒的存在比人类的历史长太多了。在现代医学诞生之前，人类每一次面临病毒的巨大考验，都因为基因分布足够广，而生存了下来。而那些活下来的人，会活得更好，整个人类也因此变得越来越强大。
记者：作为有着多年新药研发经验的科学家，您认为未来AI制药是否会完全颠覆现代制药的流程和节点？有人预测，将来所有疾病都有望被治愈，对此您怎么看？
梁贵柏：我觉得做出这种预言的人，可能还缺乏对制药过程复杂性和长期性的基本认识。与某个疾病相关的基础科研取得突破之后，新药一般需要经历10年之后才能上市，其中约有3年是临床前研究，7年时间是临床开发。迄今为止，我尚未看到AI技术能将7年的临床试验缩短至7周的可能性。虚拟临床试验的科学考量还是其次的，在“不造成伤害”为现代制药框架的前提下，法律和伦理的考量更为重要。
先让我们做最乐观的假设：在未来10年内，AI可以完全取代人工完成药物分子设计（这一点现在就可以做到了）、化学合成（预计10年内有望实现）和生化与细胞测试（这个肯定能实现）。
先说分子设计，这是AI的强项。它可以轻易地设计出无穷多个分子，远超人类的能力极限。但限制的因素有两个：一是化合物的成药性，目前的投入很多，10年内基本解决应该做得到；二是合成上的可能性，即使AI能设计出理想的分子，但我们还要考虑目前合成化学是否能在相对短的时间内合成出来。
再看合成环节，目前AI在这一领域的投入相对较少，不过美国已有几家领先的大学实验室研发出了有限应用的AI合成原型，各大药企也对此有相当的投入。全能型的AI化学合成机器人应该也是指日可待了。
编辑：秦小杰
